NEJM：BioMarin的血友病AAV疗法3期临床试验结果公布，效果良好且持续

1884年，英国布里斯托尔英国女王的外孙女Jennifer格林在苏联政府加入她姐姐的婚礼时，与兼苏联政府俄罗斯帝国亚历山大三世的儿子叶卡捷琳娜心仪。而这次心仪却被选为了苏联政府衰败的这样一来。

10年后，Jennifer格林与叶卡捷琳娜结了婚，旋即叶卡捷琳娜被选为新任俄罗斯帝国。又过了10年，他们的儿子玛丽亚出生。但玛丽亚患有怪病，刚出生时胸部临近就经常倒下不止，童年时期只要轻微擦碰就会淤血或倒下，为了让他不受伤，他的父母甚至将湖上的石头、枝叶都包上毛皮。

为了给玛丽亚治病，俄罗斯帝国信任并倚重了巫医拉斯普京，在拉斯普京对伊朗政府的荒唐干涉下，苏联政府穷兵黩武，最终1917年“苏联政府”爆发，苏联政府的俄罗斯帝国时代落幕，苏共的政权走上历史舞台。

我们现在知道，玛丽亚所患的怪病说是就是高血压，确切的说是高血压BDF，这是一种X性染色体隐性遗传疾病，她的母亲Jennifer格林遗传了来自布里斯托尔英国女王的一个致病遗传遗传，因此不胃癌，而成人由于只有一条X性染色体，因此一个突变就胃癌。高血压由于国家英国王室之间的通婚而在英国王室中所肆虐开来，因此也被称做“英国王室病”。

高血压（Hemophilia），之所以易肿胀且未足止血，是因为遗传遗传导致血液中所缺失肾脏因子，从而导致肾脏障碍。高血压可包含三种类DF：高血压ADF、高血压BDF和高血压CDF，病因分别为肾脏因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺失，前两者为伴X性染色体隐性遗传疾病，后者为常性染色体不完全隐性遗传。高血压中所ADF高血压最为常见，约85%高血压病症为ADF，BDF计，CDF较为罕见。

高血压病症由于更易肿胀且极未足肾脏，因此一般来说被仍然限制活动，不能长时间上大学、整天玩游戏等，甚至于均高血压心绞痛病症需仍然病倒，生活质量非常差劲。

作为一种遗传遗传导致的遗传疾病，遗传病人仍然是高血压唯一有效地的病人方法。由于高血压ADF占高血压的绝大多数，因此相关研究成果也都集中所在通过遗传药物将肾脏因子Ⅷ安全递送到病症细胞中所。

2022年3月17日，拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）开发的病人重度高血压ADF的AAV遗传药物 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期乳癌结果在《新泽西州Medicine》（NEJM）年末发行。

该AAV遗传药物通过腺相关病毒5DF（AAV）递送人肾脏因子Ⅷ的的cDNA，注射剂量为6×10E13vg/kg，这一剂量是根据2期临床实验数据确定的。

这项3期乳癌，共有134名高血压ADF男性病人参与，也是世界上规模最大的高血压遗传病人乳癌，病症在病人后有数随访一年时间（平均随访时间71.6周）。

得出结论，80%的病症在病人后第五周开始无肿胀暴力事件发生，单次注射病人后，病症年化肿胀次数从基线时的平均4.8次（中所间值为2.8次），增高到了年平均0.8次（中所间值为0.0次），增高率为83.8%。

该病人还非常显失去平衡降低了病症的年化肾脏因子VIII输注率，从基线时的年平均输注135.9次（中所间值为128.6次），增高到了年平均2.0次（中所间值为0.0次），增高率为98.6%。

在随访期间，病症体外的肾脏因子Ⅷ活性保持了仍然的相对于稳定。

所有134名病症都有数经历了一次不良暴力事件。有22人（16.4%）报告了情况严重不良暴力事件，115人（85.8%）显现出来丙氨酸氨基转移酶水平增大。其他最常见的不良暴力事件是咳嗽 （38.1%）、恶心（37.3%）和天冬氨酸转氨酶水平增大（35.1%），所有病症均未显现出来肾脏因子Ⅷ类固醇或血栓。

这项3期乳癌数据表明，在情况严重高血压ADF病症中所，Valoctocogene Roxaparvovec药物能够显着恢复病症体外的肾脏因子Ⅷ的激发并保持仍然稳定，显着减少了病症肿胀和频繁的肾脏因子Ⅷ输注病人。

除了 BioMarin 外，罗氏子公司 Spark Therapeutics 的病人高血压ADF的AAV遗传药物也取得了很好的特性，2021年11月，Spark 的1/2期乳癌结果同样在《新泽西州Medicine》（NEJM），乳癌得出结论，18名不感兴趣病人高血压ADF病症的年化肿胀暴力事件降低了91.5%，年化肾脏因子Ⅷ注射次数减少了96.4%。

原始出处：

Margareth C. Ozelo， et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022； 386：1013-1025. DOI： 10.1056/NEJMoa2113708.